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Fondée vers 300 av. J.-C. par Séleucos Ier Nicator — l'un des généraux d'Alexandre le Grand — Antioche devint rapidement l'une des cités les plus vastes et les plus cosmopolites du monde antique. Située sur l'Oronte, au carrefour de grandes routes commerciales reliant la Méditerranée à la Mésopotamie, elle servit de capitale à l'Empire séleucide puis devint le siège du gouvernement romain en Orient.
Sous la domination romaine, Antioche atteignit une population estimée à 500 000 habitants, ce qui en faisait la troisième plus grande ville de l'empire après Rome et Alexandrie. La cité était célèbre pour sa rue principale à colonnades — l'une des plus anciennes du monde antique — son hippodrome de courses de chars et les jardins de plaisance de Daphné (Harbiye) à sa périphérie.
« Antioche est une ville de grande taille et de grande population, la métropole de la Syrie. »
— Strabon, vers 7 av. J.-C. - 23 ap. J.-C.
Antioche occupe une place centrale dans l'histoire du christianisme. Selon les Actes des Apôtres, c'est là que les disciples de Jésus furent appelés pour la première fois « chrétiens ». La ville devint le siège de l'un des cinq patriarcats originels de l'Église primitive, et son école théologique façonna la doctrine chrétienne pendant des siècles.
Le musée archéologique du Hatay abrite l'une des plus belles collections au monde de mosaïques de sol d'époque romaine, sauvées de villas d'Antioche et de sa banlieue de Daphné. Ces mosaïques — représentant des scènes mythologiques, des parties de chasse et la vie quotidienne — sont des chefs-d'œuvre de l'art pictural antique.
Le tissu urbain de la ville était défini par sa célèbre rue à colonnades, la Plateia, s'étendant sur plus de 2 kilomètres et bordée de portiques, de boutiques et de monuments. Cette grande artère, éclairée la nuit par des lampadaires, était le cœur commercial et social de la métropole. Antioche était également réputée pour son infrastructure hydraulique sophistiquée, comprenant des aqueducs comme celui de Daphné et le relief monumental du Charonion sculpté dans le mont Silpius.
La vie quotidienne à Antioche était réputée pour sa vitalité et son cosmopolitisme, marquée par les bains publics, les théâtres et le cirque. La banlieue de Daphné, avec son bois sacré et son sanctuaire d'Apollon, servait de luxueuse villégiature à l'élite. La prospérité de la ville était alimentée par son rôle de terminus de la route de la soie et d'autres routes commerciales orientales, apportant épices, soieries et produits de luxe de Perse et d'ailleurs vers les marchés méditerranéens.
Le déclin d'Antioche fut progressif, accéléré par une série de tremblements de terre catastrophiques, les pillages perses au VIe siècle et sa prise par les forces arabes en 638 ap. J.-C. Bien qu'elle restât un centre provincial important sous la domination byzantine puis seldjoukide, elle ne retrouva jamais sa stature impériale d'antan. Le coup final porté à sa continuité urbaine antique vint de son sac par le sultan mamelouk Baybars en 1268, qui réduisit la grande cité à une petite ville.
